L’editing incontra l’epigenetica

lucine crisprCorreggere tre malattie genetiche senza cambiare neppure una lettera del DNA. Può sembrare impossibile ma per riuscirci è bastato far incontrare le due tendenze più calde della ricerca in biomedicina. Una è la tecnica CRISPR, che consente di intervenire in modo mirato sui geni bersaglio grazie all’utilizzo di una macchina molecolare programmabile. L’altra è l’epigenetica, ovvero lo studio delle modificazioni chimiche che influiscono su accensione e spegnimento dei geni anziché sulla successione delle loro lettere. Da questa unione è nato un approccio che può essere chiamato editing epigenetico, perché le correzioni sono precise e puntuali come nella lavorazione editoriale di un testo (l’editing appunto), e perché avvengono a un livello che sta al di sopra di quello genetico (epi-genetico).

La prima dimostrazione in assoluto che è possibile modificare le caratteristiche fisiche di un animale preservando l’integrità del suo DNA è stata appena pubblicata sulla rivista Cell da un gruppo del Salk Institute for Biological Studies. La strategia messa a punto da Juan Carlos Izpisua Belmonte e colleghi prevede di utilizzare come vettori dei virus adeno-associati e di veicolare separatamente gli ingredienti di base per l’editing, perché insieme rappresenterebbero un carico troppo ingombrante. Perciò in un virus viene impacchettata la proteina programmabile che è il motore della macchina molecolare di CRISPR (la cosiddetta Cas9). In un altro virus viene trasportata la bussola capace di portarla a destinazione (RNA guida) insieme a una sorta di “app” per le modificazioni epigenetiche (attivatore della trascrizione). Il risultato è che invece della versione classica di CRISPR, che agisce tagliando il DNA, si ottiene una variante accessoriata per facilitare l’accesso ai geni di interesse da parte del macchinario di trascrizione cellulare, attivandoli se sono spenti o facendoli sovra-esprimere se sono moderatamente attivi. Il gene difettoso responsabile della patologia, insomma, può essere lasciato così com’è, perché si rimedia alle sue mancanze per via indiretta, aumentando l’espressione di altri geni ben funzionanti che in natura collaborano con quello mutato. In questo modo l’ostacolo anziché essere rimosso, viene aggirato.

editing epigenetico CellIl Salk Institute dapprima ha lavorato con topi affetti da insufficienza renale acuta, sovra-esprimendo un gene con funzione protettiva sui reni (klotho) e un altro gene con funzioni anti-infiammatorie (interleuchina 10). I reni degli esemplari così trattati sono risultati più sani di quelli degli animali controllo. Il secondo banco di prova è stato il diabete di tipo I. I ricercatori hanno attivato un gene (pdx1) capace di trasformare gli epatociti in cellule pancreatiche attive nella produzione di insulina. Poi hanno indotto l’iperglicemia, constatando che i topi trattati epigeneticamente esibivano un livello più basso di glucosio nel sangue. Quindi è stata la volta della distrofia muscolare di Duchenne. Facendo esprimere il gene khloto oppure quello dell’urotrofina, è stato compensato il difetto a carico della distrofina e gli animali hanno riacquistato forza muscolare. I ricercatori sperano che lo stesso approccio potrà funzionare per ringiovanire le popolazioni neuronali compromesse in disordini neurologici come Alzheimer e Parkinson. Ma avvertono che saranno necessari ulteriori studi per garantire la sicurezza e l’efficienza della tecnica, prima di poterla testare sull’uomo.

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