CRISPR tuttofare: ora pedina e ripulisce l’RNA

zhang

Finora avevamo imparato che CRISPR serve a trovare un gene difettoso, tagliarlo e cambiarne la sequenza, magari per spegnerlo del tutto. Ma se invece volessimo evitare alterazioni permanenti e procedere in modo più prudente? Si potrebbe lasciare intatto il gene incriminato, intercettando e distruggendo i messaggi di RNA con cui impartisce ordini sbagliati alle cellule malate. Così sarebbe più facile tornare indietro, se necessario. La buona notizia è che CRISPR è un sistema tuttofare e riesce bene anche in questo compito. Uno dei padri della tecnica, il cinese naturalizzato americano Feng Zhang, ha dimostrato su Nature di poter intervenire in modo efficiente sull’RNA dei mammiferi, e anche delle piante, eguagliando e superando le prestazioni dell’approccio usato in precedenza a questo scopo (RNA interferenza). Insomma CRISPR si tiene stretta la sua professione ufficiale, come correttore di bozze del DNA, ma si è trovata anche un secondo impiego. Lo smaltimento differenziato dell’RNA.

La principale qualità di questa piattaforma tecnologica è che è facilmente programmabile, nel senso che i ricercatori possono fornire una guida su misura per ogni esperimento e CRISPR può servirsene per identificare il bersaglio prescelto e concentrarsi su quello. Per capire come funziona il processo, basta immaginare l’analogo molecolare di un coltellino svizzero multifunzione, dotato di bussola per orientarsi, morsa per legare e cesoie per recidere. Il gruppo del Broad Institute di Boston però ha modificato un po’ l’armentario di base. Al posto delle classiche forbici molecolari taglia-DNA (quelle dell’enzima Cas9), i ricercatori hanno usato un enzima che fa a pezzetti l’RNA (detto Cas13). Hanno passato in rassegna una quindicina di varianti, appartenenti a microrganismi diversi, poi hanno selezionato la migliore, quella originaria del Leptotrichia wadei. Quindi hanno messo alla prova il sistema in vari modi, ad esempio facendogli ripulire alcune cellule dagli RNA messaggeri prodotti da tre geni associati al cancro. Zhang e colleghi hanno anche arricchito la cassetta degli attrezzi di CRISPR di un altro strumento, che serve a pedinare anziché a fare fuori l’RNA bersaglio. È stato sufficiente mettere fuori uso le forbici molecolari mantenendo intatte bussola e morsa, e poi aggiungere una spia fluorescente. In questo modo il target viene scovato, afferrato e visualizzato mentre si muove dentro alla cellula.

Le applicazioni per ora serviranno soprattutto alla ricerca di base, ma c’è un altro gruppo che sta già lavorando per sguinzagliare CRISPR dietro agli RNA tossici prodotti nel morbo di Huntington, nella sclerosi laterale amiotrofica e in alcuni tipi di distrofia muscolare. Gene Yao, dell’Università della California a San Diego, ha descritto il suo approccio su Cell in agosto, riportando buoni risultati in vitro, e ritiene che in futuro potrebbe essere applicato a oltre venti malattie genetiche. Una terapia del genere avrebbe un effetto temporaneo, non basterebbe un unico trattamento come quando si modifica direttamente il DNA. Ma Yao ha spiegato alla MIT Technology Review che ritiene questo procedimento potenzialmente più sicuro e spera, con gli opportuni accorgimenti, di poter mantenere il suo arsenale attivo nelle cellule malate abbastanza a lungo.

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