L’antico gioco che si fa con le mani è un’utile metafora per spiegare l’ultimo studio del gruppo di Andrea Crisanti sulla strategia dei drive genetici contro la malaria, pubblicato il 25 giugno su Nature Communications. Rock-paper-scissors. Le forbici, ovviamente, sono quelle della tecnologia di editing genomico CRISPR/Cas9, premiata con il Nobel per la chimica 2020. La carta è la sequenza bersaglio sul DNA, contro cui sono indirizzate le forbici genetiche. E il sasso?

In questo gioco genetico è una piccola proteina anti-CRISPR, usata per bloccare l’attività di taglio quando si decide di disattivarla. Con uno stratagemma del genere il microbiologo dell’Università di Padova e i suoi collaboratori, sparsi fra Gran Bretagna, Germania e Stati Uniti, hanno dimostrato per la prima volta di poter non solo accendere ma anche spegnare una reazione genetica a catena basata sul principio dei drive genetici.

Questo esperimento si inserisce in un progetto internazionale, finanziato dalla Fondazione Bill e Melinda Gates, per controllare geneticamente gli insetti vettori della malaria e, auspicabilmente, arrivare ad eradicare questa malattia che uccide centinaia di migliaia di persone ogni anno, soprattutto nell’Africa subsahariana.

Forbici, carta e sasso, infatti, servono a modificare a nostro vantaggio i meccanismi dell’ereditarietà nelle zanzare della specie Anopheles gambiae. Nel 2018 e nel 2020 Crisanti e i suoi colleghi erano riusciti a far estinguere una popolazione sperimentale di zanzare intervenendo, in condizioni di elevata biosicurezza, prima su un gene che regola la fertilità femminile e poi sul sistema genetico di determinazione del sesso. Se nascono solo maschi, infatti, le zanzare non pungono, non trasmettono la malaria e, dopo un po’ di tempo, non trovano più femmine per riprodursi. Ora, sempre in condizioni controllate, i ricercatori hanno dimostrato di poter bloccare questo sabotaggio genetico, governando in modo reversibile l’intero processo.

Nei cosiddetti “gene drive” il sistema CRISPR viene usato come traino per favorire la diffusione dell’elemento genico di interesse, superando le limitazioni poste dalla legge dell’ereditarietà di Mendel. Dunque, seppure le zanzare geneticamente modificate si accoppiano con zanzare non modificate, la modificazione anti-malarica viene ereditata dall’intera progenie anziché dalla metà dei nuovi nati come accadrebbe normalmente. Per questo si può parlare di editing perpetuo o di reazione genetica a catena.

Ma se oltre al drive con le forbici è presente un blocco anti-CRISPR, l’ereditarietà mendeliana può essere ripristinata. Disporre di un anti-drive è come avere a portata di mano un antidoto, da usare all’occorrenza per evitare effetti indesiderati. In effetti, quando i ricercatori hanno incrociato in laboratorio delle zanzare destinate ad auto-estinguersi con delle zanzare portatrici dell’anti-drive, hanno ottenuto una popolazione vitale.

Crisanti ha iniziato a lavorare sulla frontiera dei drive genetici vent’anni fa all’Imperial College, insieme ad Austin Burt. Poi l’invenzione del sistema di editing genomico CRISPR, che in natura viene usato dai batteri per difendersi dai virus, ha impresso un’accelerazione al filone di ricerca. Infine la scoperta che i virus hanno escogitato delle controdifese per disattivare le forbici CRISPR ha aggiunto un altro strumento utile alla cassetta degli attrezzi dei gene drive: le proteine anti-CRISPR, tra cui figura la AcrIIA4 usata in questo studio, originaria del microrganismo Listeria monocytogenes.

La tecnologia anti-drive è una sorta di rete di sicurezza, utile per prepararsi a testare la strategia dell’eradicazione genetica della malaria fuori dai laboratori, in condizioni più realistiche. Rafforzare il più possibile il rapporto rischi/benefici delle zanzare modificate è considerato dai ricercatori un passaggio obbligato per poter procedere in futuro ai primi rilasci controllati nell’ambiente, nei paesi più duramente colpiti dalla malaria, con il consenso delle popolazioni locali, come ribadisce il codice etico pubblicato a febbraio di quest’anno sul CRISPR Journal da Crisanti e da altri ricercatori del settore.