Le macromutazioni sono un problema anche per l’editing somatico?

Luigi Naldini, Direttore Istituto Telethon San Raffaele per la Terapia Genica, Milano

Ieri abbiamo dato notizia dei tre studi pre-pubblicati su biorxiv che evidenziano il rischio di “caos genetico” negli embrioni editati. Abbiamo chiesto a Luigi Naldini, che è tra i massimi esperti internazionali di terapia genica, come interpreta quei dati e quanto lo preoccupano. Ecco cosa ci ha detto.

Il commento di Luigi Naldini: Il riscontro di vaste lesioni genetiche nel sito di editing non sorprende perché rappresenta uno degli effetti collaterali noti della rottura del DNA cui segue la delezione di un segmento più o meno ampio per innescare i processi riparativi. Nella maggior parte dei casi le lesioni sono limitate, ma possono estendersi anche per ampi tratti del genoma o interi segmenti cromosomici. Nel corso di questi processi possono poi innescarsi traslocazioni e altri riarrangiamenti.

E’ possibile che la frequenza di questi eventi, che dipende dalla disponibilità dei diversi sistemi di riparazione e dallo stato della cromatina interessata. vari con il tipo cellulare ed il locus colpito, e questa è una delle sorprese dei nuovi studi che suggerirebbero una certa predisposizione degli embrioni umani a generare questi riarrangiamenti, il che naturalmente genera preoccupazione.

Va poi aggiunto che è difficile documentare queste lesioni con le tecniche tradizionali usate per controllare l’editing e che vanno a sequenziare l’intorno della zona interessata per verificarne mutazioni. Se l’intera zona non c’è più, le sonde non vedranno nulla o non potranno fare altro che catturare le altre copie presenti nell’embrione ancora intatte e in ogni caso il ricercatore non potrà documentare questo evento.

Queste analisi sono una prova ulteriore che dobbiamo ancora perfezionare sia la conoscenza delle procedure di editing che la loro applicazione in contesti ultrasensibili come l’embrione umano ed è quindi certamente prematuro anche solo sotto il profilo scientifico-tecnologico procedere ad interventi il cui fine non sia quello della ricerca ma la generazione di embrioni vitali da impiantare, e questo naturalmente senza considerare gli aspetti legali ed etici di intraprendere questa strada.

Possiamo invece chiederci quali siano le implicazioni di questi risultati per le più comuni applicazioni dell’editing di cellule somatiche che stanno cominciando a entrare in sperimentazioni cliniche. E’ probabile che quando editiamo un gran numero di cellule per generare un prodotto terapeutico si possano generare anche alcune cellule con le lesioni di cui sopra, ed allora sarà opportuno verificarne almeno in punto di principio la possibile occorrenza e frequenza.

Poi si potrà considerare se queste rare cellule possano rappresentare un rischio per il paziente o se invece, come riportato in alcuni studi preliminari, la presenza di aberrazioni cromosomiche ostacoli l’attecchimento e quindi vengano eliminate naturalmente nell’organismo. In generale, nelle applicazioni in corso di sperimentazione l’asticella della sicurezza è meno alta, almeno finche’ si consideri il trattamento di condizioni gravi per cui il rapporto rischio beneficio sia giustificato. 

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