Riarrangiamenti, macro-delezioni, nei casi più estremi persino la perdita di un cromosoma. Gli studi sull’editing germinale pubblicati tra il 5 e il 20 giugno sul server bioRxiv allarmano gli esperti del settore.

Anche se i nuovi dati non hanno ancora superato lo scoglio della peer-review, il messaggio equivale a un “fermi tutti”: la scienza sa ancora troppo poco di come avviene il processo di riparazione del DNA all’interno degli embrioni umani, dopo che il gene bersaglio è stato tagliato con la tecnica CRISPR. Allo stato attuale pensare di mettere al mondo dei bambini con il DNA corretto prima della nascita è pericoloso.

Nature ne ha dato notizia in un articolo che sin dal titolo parla di “caos cromosomico”. In pratica è come se il sistema CRISPR, anziché limitarsi a correggere poche lettere in modo mirato seguendo le istruzioni impartite dai ricercatori, avesse scompaginato i paragrafi vicini al refuso e in qualche caso addirittura le pagine adiacenti. Finora l’attenzione si era concentrata sul rischio che il processo di editing generasse mutazioni indesiderate lontano dal sito prescelto (le cosiddette “off target mutation”). Ma il problema ora sembrano essere le anomalie generate “on target”, in prossimità della correzione desiderata.

Dovranno tenerne conto gli esperti riuniti dalle accademie delle scienze di Gran Bretagna e Stati Uniti, e anche il panel organizzato dall’Organizzazione mondiale della sanità, che tra il 2020 e il 2021 sono chiamati a individuare standard condivisi per il delicatissimo settore di ricerca. È utile ricordare che l’editing germinale consiste nella correzione del DNA degli embrioni a uno stadio precoce di sviluppo. In questo modo la correzione dovrebbe essere presente in tutte le cellule dell’individuo che nascerà, comprese quelle che daranno origine a ovociti e spermatozoi, e dunque potrà essere ereditata dalla generazione successiva. L’editing somatico, al contrario, mira a modificare il DNA solo nei tessuti malati dei pazienti già nati, pertanto riguarda solo loro, e sta dando risultati incoraggianti negli animali e anche nell’uomo.

I tre studi diffusi questo mese su bioRxiv sono stati condotti a scopo conoscitivo, non a fini riproduttivi; lo sviluppo embrionale perciò è stato interrotto precocemente, senza avviare gravidanze. Kathy Niakan e il suo gruppo, al Francis Crick Institute di Londra, sono ricorsi all’editing germinale per studiare il ruolo di un gene importante per lo sviluppo embrionale. Inattivando il gene POU5F1 in embrioni rimasti inutilizzati nei cicli di fecondazione assistita e donati alla ricerca, hanno scoperto mutazioni indesiderate in 8 casi su 18. In quattro embrioni, in particolare, sono stati trovati riarrangiamenti e delezioni di qualche migliaio di lettere.

Il secondo studio, condotto dalla Columbia University, intendeva modificare un gene detto EYS che è implicato in una malattia degenerativa dell’occhio (retinite pigmentosa). Oltre al cambiamento desiderato, però, Dieter Egli e collaboratori hanno trovato estese delezioni inaspettate in quasi la metà dei 23 embrioni editati. In qualche caso è andato perduto l’intero cromosoma.

Il terzo paper, firmato da Shoukhrat Mitalipov e colleghi della Oregon Health & Science University, è la prosecuzione di una ricerca per correggere una malattia cardiaca. La correzione voluta sul gene MYBPC3 è avvenuta in quasi la metà degli 86 embrioni editati, ma insieme a questa sono arrivate le anomalie. 

I tre gruppi ipotizzano meccanismi differenti e per saperne di più saranno necessari ulteriori studi, ma secondo il pioniere dell’editing Fyodor Urnov non c’è modo di indorare la pillola. Le macro-mutazioni on target, d’ora in poi, saranno in cima alla lista delle preoccupazioni di chi vuole usare CRISPR nella specie umana.

Gli esperimenti su embrioni umani sono ancora pochi e in Occidente sono attentamente controllati. Il primo è avvenuto in Cina nel 2015, poi sono arrivati Gran Bretagna, Stati Uniti e Russia. L’unico scienziato che abbia osato avviare delle gravidanze con embrioni editati è stato il biofisico He Jiankui, poi condannato da un tribunale cinese a tre anni di carcere. A ottobre le bambine da lui editate dovrebbero compiere due anni, ma a tutt’oggi Pechino non ha diffuso alcuna informazione sullo stato di salute di Lulu e Nana.