I linfociti ingegnerizzati con recettori TCR possono dare la caccia alle cellule tumorali senza fermarsi al riconoscimento di superficie. Dietro alla sperimentazione clinica appena approvata in Usa e Gran Bretagna per la leucemia mieloide acuta c’è la ricerca condotta all’Ospedale San Raffaele di Milano con l’aiuto di CRISPR.  

Stimolare il sistema immunitario affinché possa combattere al meglio le cellule tumorali è l’idea alla base dell’immunoterapia per il cancro, un filone di ricerca che ha già meritato il premio Nobel per la medicina nel 2018. Ora, grazie ai progressi nel campo dell’editing genomico, questa idea sta trovando nuove promettenti declinazioni. Le cellule immunitarie del paziente possono essere prelevate, geneticamente potenziate e infine re-introdotte nel suo corpo. A seconda delle modifiche genetiche apportate i nuovi trattamenti sperimentali prendono nomi differenti e funzionano diversamente.

Se i linfociti modificati fossero dei poliziotti, potrebbero andare in perlustrazione con un identikit per riconoscere il nemico mentre circola liberamente a viso scoperto. Oppure potrebbero provare a stanarlo anche se si nasconde, concentrandosi su caratteristiche molecolari interne anziché di superficie. Segue una strategia del primo tipo la terapia con le cellule T dotate di recettori chimerici (CAR-T), che di recente ha festeggiato un importante traguardo. Due tra i primi malati trattati con questo approccio sembrano essersi liberati definitivamente dalla loro leucemia cronica, perché oltre dieci anni dopo il trattamento risultano ancora cancer-free. Ma c’è un’alternativa che inizia a profilarsi all’orizzonte e segue, invece, la seconda strategia. Anche in questo caso i linfociti del malato devono essere isolati, modificati e poi reinfusi. Quello che cambia sono le modalità del riconoscimento delle cellule tumorali, perché al posto dei recettori CAR ci sono dei recettori TCR (T-Cell Receptors) che possono essere diretti contro bersagli più nascosti.

Nel lavoro pubblicato su Science Translational Medicine dal gruppo del San Raffaele guidato da Chiara Bonini, in collaborazione con la società biotech americana Intellia Therapeutics, il potenziamento è dovuto alla sostituzione dei recettori TCR naturalmente presenti sulle cellule T con altri recettori TCR precedentemente isolati nel sangue donato da soggetti sani, scelti perché capaci di riconoscere una particolare proteina tumorale (WT1). Per eseguire questa operazione a livello genetico è stato necessario ricorrere alle forbici molecolari della tecnica CRISPR.

La bontà dell’approccio è confermata anche da un secondo lavoro eseguito da un gruppo americano e pubblicato sullo stesso numero della rivista. I linfociti così ingegnerizzati non sono soltanto capaci di identificare il bersaglio in modo specifico, ma restano in circolo più a lungo e appaiono pronti a riattivarsi in caso di recidiva.

Secondo la prima firmataria dello studio del San Raffaele, Eliana Ruggiero, il riconoscimento mirato di proteine interne e non soltanto esterne dovrebbe ostacolare i fenomeni di evasione immunitaria, evitando che il tumore possa ingannare le difese dell’organismo. Inoltre ci si aspetta che il nuovo approccio possa ampliare il numero di neoplasie potenzialmente trattabili. WT1, in particolare, è stata scelta come bersaglio perché è una proteina fondamentale per le cellule della leucemia mieloide acuta, ed è già usata nella clinica per valutare la gravità della malattia e i rischi di recidiva.

I dati di sicurezza ed efficacia appena pubblicati hanno convinto gli enti regolatori statunitense e britannico a dare il via libera a una sperimentazione clinica che arruolerà pazienti con leucemia mieloide acuta resistente alle attuali terapie. Ma è bene chiarire che siamo di fronte a un trattamento sperimentale altamente personalizzato e, anche nello scenario migliore, ci vorranno anni prima che possa essere messo a disposizione di tutti. Uno dei problemi da risolvere è che i recettori TCR usati nell’esperimento hanno una istocompatibilità ampia ma non universale.

Per superare questo limite Bonini e colleghi sono già al lavoro, con il sostegno di AIRC, per testare altri TCR isolati nei campioni di sangue prelevati a donatori diversi. Si cercano recettori capaci di riconoscere lo stesso bersaglio preso di mira nell’esperimento pubblicato ma adatti a pazienti con diverse classi di istocompatibilità, perché chi riceve i recettori deve essere compatibile con chi li ha donati, un po’ come accade con i trapianti. Ampliando il repertorio di recettori, aumenterà anche il numero delle persone che potranno, auspicabilmente, beneficiare della terapia.