Rischio cancro? Piano con l’allarmismo su CRISPR

hdr cas9

Credit: Ernesto del Aguila III, National Human Genome Research Institute, NIH

Le terapie geniche a base di CRISPR potrebbero avere effetti collaterali cancerogeni? Ad accendere i riflettori su questo rischio potenziale sono stati due lavori pubblicati su Nature Medicine, che hanno attirato l’attenzione dei media internazionali, penalizzando le quotazioni in borsa delle più importanti società del settore. Gli specialisti però invitano alla calma. CRISPR non è magica, e nessuna tecnologia è esente da limiti e difetti. Ma finora tutti gli allarmi lanciati su questa piattaforma per l’editing genomico sono stati ridimensionati dopo un esame più attento. Seppure gli ultimi dati dovessero essere confermati da studi più approfonditi, è probabile che il rischio cancro possa essere contenuto o eliminato adottando contromisure adeguate.

Le due ricerche, pubblicate in modo indipendente dal Karolinska Institutet e da Novartis, sono state eseguite su popolazioni cellulari differenti: cellule della retina e cellule staminali pluripotenti indotte. Il fenomeno che hanno messo a fuoco, comunque, è il medesimo. Quando le forbici molecolari di CRISPR tagliano il DNA bersaglio, per modificarlo secondo le istruzioni impartite dai ricercatori, si attiva un kit di pronto intervento naturale che vede come protagonista il gene p53 e può funzionare in due modi alternativi. Può annullare la modificazione desiderata oppure avviare la cellula modificata alla distruzione, vanificando in entrambi i casi il lavoro degli scienziati. Per essere editata con successo, una cellula deve sfuggire a entrambi questi destini. Ma questo esito appare più probabile nelle cellule in cui il p53 non funziona a dovere. Il nodo è che, siccome questo gene è un importante soppressore tumorale, il suo malfunzionamento espone le cellule al rischio di una proliferazione incontrollata. Non si può affermare, dunque, che sia CRISPR a causare il cancro. Ci si avvicina di più al vero sostenendo che CRISPR funziona in modo più efficiente nelle cellule che sono naturalmente più portate a diventare cancerogene. Prima di trapiantare nei pazienti le cellule editate, insomma, sarà bene controllarle con attenzione.

“Sono lavori interessanti, ma non vedo ostacoli insormontabili dal punto di vista applicativo”, ci ha detto Pier Giuseppe Pelicci, che utilizza CRISPR per cercare nuove strategie anti-tumorali all’Istituto Europeo di Oncologia. Il problema potrebbe essere risolto mappando la funzione del p53 nelle cellule dopo averle editate, in modo da scartare quelle a rischio, suggerisce l’oncologo. Ma secondo Pelicci si possono esplorare anche altre strategie, di tipo farmacologico, per disattivare la pressione selettiva che premia le cellule editate portatrici di p53 mutato. Insomma è davvero presto per concludere che i nuovi dati gettino un’ombra scura sul radioso futuro di CRISPR per la correzione di tante malattie a base genetica. I pareri espressi dalla comunità scientifica internazionale sono dello stesso tenore. Gaetan Burgio dell’Australian National University ha esortato tutti a non cadere nella trappola dei titoli sensazionalistici: “I lavori pubblicati affermano che CRISPR attiva la via del p53, non che causa il cancro”. In effetti in nessuno dei tanti esperimenti condotti con CRISPR sui modelli animali, almeno finora, è stata evidenziata la comparsa di tumori. Prima di uscire su Nature Medicine, l’estate scorsa, lo studio di Novartis era già stato diffuso su bioRxiv e non aveva scosso il settore più di tanto. Gli stessi autori dei due lavori stanno ben attenti a non sovrainterpretare i risultati. Si tratta di dati preliminari, sottolinea Bernhard Schmierer del Karolinska, e non è chiaro cosa implichino per le linee cellulari usate negli studi clinici che sono ormai ai nastri di partenza.

Soprattutto non bisognerebbe mai dimenticare che di CRISPR esistono diverse varianti, e il rischio cancro non le riguarda tutte allo stesso modo. Se invece di tagliare il DNA, come si fa abitualmente con la ricetta classica detta CRISPR-Cas9, si riscrivono le sue lettere con un correttore di basi, la via del p53 non dovrebbe attivarsi. E seppure si decide di tagliare, non è detto che il problema si ponga in modo altrettanto serio usando enzimi diversi dalla Cas9. Dopo aver tagliato, inoltre, la correzione può seguire due strade: le estremità recise possono essere semplicemente ricucite insieme (non-homologous end joining o NHEJ) oppure tra di loro può essere inserita una sequenza desiderata (homology directed repair o HDR). Ebbene, nel primo caso l’editing funziona bene anche quando il p53 è attivo. In definitiva, secondo le informazioni raccolte da STAT, questo metterebbe al sicuro alcune delle sperimentazioni più importanti allo studio, tra cui quelle che vorrebbero disinnescare geneticamente l’anemia falciforme e la retinite pigmentosa oppure potenziare le difese immunitarie nei confronti dei tumori.

One thought on “Rischio cancro? Piano con l’allarmismo su CRISPR

  1. Insomma: bisogna fare una selezione a priori per evitare che un certo modo di usare cas9 (HDR) e non altri cas, selezioni a posteriori cellule più passibili di trasformazione neoplastica.
    Grazie per le precisazioni dottoressa

    Piace a 1 persona

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