I risultati del primo trial umano con il “base editing” sono promettenti seppure preliminari. La posta in gioco per il futuro potrebbe essere una sorta di vaccino genetico per il cuore, ma per il momento questa strategia sperimentale ha senso solo per i casi più gravi.

Basta un poco di editing e il colesterolo va giù, si potrebbe dire parafrasando una celebre canzone. Se si pensa che è sufficiente cambiare una sola lettera nel genoma e che per farlo, almeno in teoria, è necessaria una sola iniezione, l’impresa appare ancor più degna di nota. L’annuncio è avvenuto alla conferenza dell’American Heart Association che si è tenuta a Philadelphia il 12 novembre. Qui la società statunitense Verve Therapeutics ha presentato i buoni risultati della sperimentazione clinica partita un anno fa su persone affette da ipercolesterolemia familiare.

Questa condizione è grave e abbastanza rara, si stima che colpisca una persona su 250. Ma se la strategia dovesse avere successo, si potrebbe aprire una porta nel campo ben più esteso delle patologie cardiocircolatorie, che riguardano milioni di persone. La posta in gioco nel lungo periodo, insomma, sarebbe una sorta di vaccino genetico per le malattie cardiache.

Lo stratagemma consiste nel generare una mutazione puntiforme per disattivare un gene chiamato PCSK9, che regola il livello di LDL, ovvero del colesterolo cosiddetto “cattivo”. Quello che si accumula nelle arterie e le ostruisce fino a scatenare infarti e ictus. I test sui modelli animali avevano acceso le speranze e adesso sono arrivate le prime conferme sulla specie umana: intervenendo in modo mirato sul gene bersaglio, è possibile arrivare a dimezzare il colesterolo, mantenendolo basso a lungo. Sicuramente per mesi e auspicabilmente per sempre. Merito dell’intervento genetico effettuato con l’aiuto di un correttore di basi e delle goccioline lipidiche impiegate per portarlo a destinazione nelle cellule del fegato.

L’attesa era grande proprio perché si tratta del primo trial effettuato con il base editing, un’applicazione CRISPR di seconda generazione che permette di cambiare chimicamente singole lettere del DNA senza recidere la doppia elica. I correttori di basi sono potenzialmente più precisi e sicuri delle classiche forbici genetiche premiate con il Nobel, ma meno rodati. A consigliare prudenza è anche la consapevolezza che i risultati del trattamento devono essere considerati preliminari. Il numero dei pazienti trattati in Gran Bretagna e Nuova Zelanda, infatti, è ancora piccolo: dieci persone nella fascia di età tra i 29 e i 69 anni. Inoltre il periodo di osservazione non è ancora di anni ma soltanto di mesi. Resta il fatto che, con la dose più alta, è stata ottenuta una riduzione del colesterolo duratura e ben più ampia di quella che possono garantire le pillole a base di statine: meno 55%.

La sperimentazione è destinata ad allargarsi agli Stati Uniti, e il follow-up dei pazienti dovrà protrarsi nel tempo per fugare ogni dubbio sulla sicurezza della terapia. Insomma siamo soltanto all’inizio di un lungo percorso, avvertono esperti come Luigi Naldini dell’SR-Tiget di Milano (interpellato da Nature) ed Eric Topol dello Scripps Research Institute in California (intervistato dalla National Public Radio). La borsa, in particolare, non ha preso bene la notizia dei due attacchi cardiaci (uno dei quali mortale) registrati nella prima coorte di soggetti sperimentali, anche se purtroppo è da mettere in conto che possano verificarsi eventi avversi di questo tipo in pazienti scelti proprio perché sono ad alto rischio di infarto.

Le terapie di frontiera presentano sempre delle incognite, perciò è estremamente importante soppesare bene rischi e benefici. Se si usa CRISPR per rimediare a una patologia genetica per cui non esistono cure – come l’anemia falciforme – il gioco vale la candela. Nel caso delle malattie cardiocircolatorie, invece, l’editing genomico può sembrare una strategia azzardata perché esiste un’alternativa convenzionale (le statine). Ma è proprio per questo che al momento vengono arruolati solo pazienti affetti da forme gravi di ipercolesterolemia, come il quarantasettenne Mohammed Kahn. Suo padre è morto a 42 anni, i suoi fratelli maggiori hanno già avuto un attacco di cuore e lui stesso, prima di entrare nella sperimentazione, aveva già dovuto sottoporsi ad angioplastica.