Il futuro della medicina, secondo Jennifer Doudna

Doudna, Jennifer

Credit: Keegan Houser/UC Berkeley

Ho intervistato la co-inventrice di CRISPR per il Corriere della sera, ecco cosa si aspetta dall’editing genomico nei prossimi 20 anni.

Entusiasmo, meraviglia, senso di responsabilità. Sono le emozioni che accompagnano Jennifer Doudna nell’avventura scientifica delle nuove biotecnologie di precisione. CRISPR è il nome in codice per entrare in quello che oggi è il suo universo scientifico, e nei prossimi decenni è destinato a diventare il mondo di tutti. Dei nostri figli e dei nostri nipoti. Questa parola non è poi così difficile da pronunciare con l’aiuto di una vocale aggiuntiva (“crisper”) e indica un complesso molecolare capace di intervenire sul Dna in modo puntuale e mirato. Da quando ha intuito le potenzialità di questo sistema, nel 2012, la biochimica dell’Università di Berkeley è diventata una celebrità. Ci siamo fatti spiegare da lei come l’accelerazione che la sua invenzione ha impresso alla ricerca nelle scienze della vita servirà a dare forma alla medicina del futuro.

Tumori, difetti genetici ereditari, trapianti, malattie infettive: sono tanti i settori interessati dalla marea montante di Crispr, anche senza contare i possibili, promettenti utilizzi in campo alimentare e ambientale. “È un settore che evolve rapidamente. Sono particolarmente ottimista sul numero crescente di applicazioni possibili”, esordisce la ricercatrice americana. Con un lavoro pubblicato su Science insieme alla francese Emmanuelle Charpentier, sei anni fa, Doudna ha stilato l’atto di nascita della nuova era biotech. Una stagione in cui oltre a spostare i geni come si fa con gli strumenti classici, si possono correggere le singole lettere del Dna nella sua collocazione originaria ed è persino possibile cambiarne l’espressione mantenendo invariata la sequenza, senza introdurre materiale genetico estraneo. Continuare a chiamarlo taglia-e-cuci sarebbe riduttivo, il lavoro che si fa sul Dna assomiglia piuttosto al trova-e-sostituisci di word. Per questo si parla di editing genomico, anziché di ingegneria genetica. CRISPR conserva le sue affilate forbici molecolari ma ha imparato a cancellare e riscrivere come fanno i comandi di un pc, accendere e spegnere, evidenziare con targhette fluorescenti le porzioni desiderate del genoma. Se vogliamo paragonarla a un coltellino svizzero, ormai ne esistono modelli avanzati e pluriaccessoriati.

Il record di lavori scientifici pubblicati nel 2017 grazie a questa tecnologia (oltre 3.000) si avvia a essere battuto nel 2018. La competizione tra i gruppi è intensa, tanto che la stampa scientifica ha azzardato un paragone con la sfida per la conquista dello spazio. C’è però una differenza chiave rispetto ai tempi dello Sputnik. “Lo sforzo di ricerca su Crispr è planetario e più collaborativo. Gli avanzamenti vengono condivisi attraverso articoli scientifici scritti e letti da ricercatori di tutto il mondo. Questo approccio collettivo ha aiutato a democratizzare la tecnologia”. Stati Uniti e Cina si stanno rincorrendo, ma il vecchio continente fa bene la sua parte. “I ricercatori europei hanno contribuito allo sviluppo e all’applicazione di Crispr e concorreranno a stabilire gli standard globali”, assicura Doudna. Certo il tipo di scelte che i diversi paesi faranno per regolamentare il settore potrà influenzare il modo in cui la ricerca si tradurrà in applicazioni concrete che potrebbero aiutare un gran numero di persone.

La lista dei difetti genetici già corretti in laboratorio è lunga, dalla retinite pigmentosa alla sindrome di Duchenne, dalla talassemia all’X fragile. Quanto tempo ci vorrà per mettere almeno alcuni di questi risultati a disposizione dei malati? “Ci sono trial clinici basati su Crispr che partiranno entro l’anno, tuttavia le sperimentazioni sull’uomo sono processi lunghi”. Quello che viviamo ora è un momento eccitante, ma bisogna stare attenti a non alimentare false speranze: passeranno anni prima che le autorità competenti in Usa o in Europa autorizzino i primi trattamenti. Si procede con cautela, per accertarsi che la tecnica sia sufficientemente precisa e affidabile. Non si possono commettere errori. Anche la ricerca oncologica sta puntando sull’editing. “Crispr consente di approcciarsi in modo nuovo ai tumori, ad esempio editando il sistema immunitario dei pazienti per aiutarli a combattere meglio le cellule tumorali. Questo è un progresso entusiasmante, perché si prendono di mira le cellule malate e non i tessuti sani. Si potrebbero ridurre gli effetti collaterali di molti farmaci chemioterapici”. Le potenziali applicazioni in biomedicina sono ad ampio raggio, in qualche caso mettono tutti d’accordo, in altri casi fanno discutere. Anche se l’attenzione dei media finora si è concentrata soprattutto sulla possibilità di correggere il Dna degli embrioni, per prevenire le malattie genetiche anziché curarle, ci sono molte altre cose che si possono fare con l’aiuto di Crispr. L’editing genomico, ad esempio, ha riaperto la frontiera dei trapianti da animale a uomo, che si era chiusa per le difficoltà di tipo tecnico. “Gli xenotrapianti possono avere un impatto notevole. In media venti persone al giorno muoiono aspettando un organo. Se fossimo in grado di crescere in sicurezza nei maiali o in altri animali organi immunocompatibili con l’uomo, potremmo rimediare a questa carenza e salvare molte vite”.

Se vi pare una sfida visionaria, quasi fantascientifica, eccone un’altra che invece è molto concreta. L’Organizzazione mondiale della sanità ha suonato più volte l’allarme sul fenomeno della resistenza agli antibiotici. Il fatto che un numero crescente di microrganismi sia diventato insensibile ai farmaci è una grave minaccia alla salute globale ma forse Crispr può venire in soccorso. Questa tecnologia si basa su un meccanismo che si è evoluto nei batteri per eliminare il Dna dei virus che li infettano, i cosiddetti fagi. In effetti è stata l’evoluzione a inventare il sistema naturale che poi gli scienziati hanno riadattato per farne uno strumento capace di modificare qualsiasi genoma. “Viene usato da milioni di anni a questo scopo, perciò il sistema Crispr potrebbe essere impiegato per modificare i fagi in modo che attacchino i batteri, prendendo di mira specifici ceppi resistenti agli antibiotici”, ragiona Doudna. In pratica i virus modificati potrebbero indurre i batteri a muovere un attacco suicida, tagliando il proprio Dna invece che quello dei propri nemici. Un altro filone di ricerca estremamente promettente riguarda lo sviluppo di test diagnostici di prossima generazione per identificare i nuovi focolai epidemici. La variante classica di Crispr funziona grazie a un enzima detto Cas9, che è una sorta di macchina molecolare programmabile, perché può essere indirizzata verso il bersaglio desiderato con una semplice stringa di istruzioni. Ma questo enzima appartiene a una famiglia proteica numerosa, che fornisce molte altre varianti utili. “Sono elettrizzata per i possibili usi diagnostici di Crispr. La Cas12a e la Cas13a consentono una sensibilità senza precedenti. Queste proteine sono dinamiche, con molte parti mobili e siamo determinati a capire come funzionano insieme. Più sappiamo del sistema, più applicazioni potremo sviluppare per il mondo reale”.

Quando nel 2015 si è sparsa la notizia che un gruppo cinese aveva usato per la prima volta Crispr su embrioni umani, Doudna ha promosso un’iniziativa per discutere le problematiche bioetiche della nuova tecnologia. Ne è nato l’International Summit on Human Gene Editing, che è stato paragonato alla celebre conferenza di Asilomar sull’ingegneria genetica. A distanza di qualche anno, cosa la preoccupa di più? “Il mio timore è che la tecnologia possa essere abusata o rappresentata in modo tale da danneggiare la percezione pubblica di Crispr, la fiducia nel suo potenziale, la sua accettazione come strumento di cambiamento positivo”. In questo lasso di tempo ci sono stati progressi significativi sul piano delle conoscenze e del numero di applicazioni in via di sviluppo, ma restano questioni etiche di fondo, ad esempio su chi avrà accesso ai benefici di questa rivoluzione e chi ne rimarrà escluso. “Dobbiamo continuare a incoraggiare un dibattito pubblico trasparente e mantenere un approccio equilibrato che consenta di utilizzare Crispr per migliorare la condizione umana”. Probabilmente dopo la fase di eccitazione iniziale subentrerà un po’ di impazienza, perché i tempi della scienza spesso non coincidono con quelli dei malati. Se potesse esprimere un desiderio da realizzare nei prossimi venti anni, quale sarebbe? “Vorrei che la società continuasse a valorizzare la ricerca di base. Come molte altre svolte scientifiche, Crispr è il risultato di studi mossi dalla curiosità. Dobbiamo mantenere questo approccio per realizzare le promesse di Crispr e per scoprire e innovare in modi nuovi che porteranno benefici a noi e al pianeta”.

 

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