Il primo trapianto CRISPR da maiale a essere umano

Questa e altre foto dell’intervento, scattate da Joe Carrotta, sono disponibili sul sito del centro NYU Langone Health

Un rene suino, geneticamente editato per ridurre il rischio di rigetto immediato, è stato collegato al corpo di una donna in morte cerebrale. Nei tre giorni del periodo di osservazione, secondo il chirurgo a capo del team, l’organo ha funzionato bene. Per il settore degli xenotrapianti potrebbe essere un nuovo inizio, lungo una strada ancora ricca di incognite.  

L’operazione è avvenuta a settembre in un centro legato alla New York University (NYU Langone Health), per mano del direttore dell’istituto trapianti Robert Montgomery. Ma la notizia è arrivata sulla stampa americana solo il 19 ottobre e, in attesa di una pubblicazione scientifica, le informazioni disponibili sono ancora piuttosto scarne. Non è ancora chiaro, dunque, quante nuove conoscenze abbia generato questo intervento sperimentale dall’indubitabile rilevanza simbolica.

Per quanto riguarda gli aspetti etici, è importante sottolineare che il trapianto è stato effettuato – con il consenso dei familiari – su una donna in morte cerebrale, che aveva segni di scarsa funzionalità renale e non soddisfaceva i requisiti per donare organi ad altri pazienti in lista di attesa. Il rene è stato collegato esternamente al corpo, per consentirne l’osservazione. Secondo le dichiarazioni rilasciate ai media, ha prodotto la quantità attesa di urina e ha migliorato il livello di creatinina (un indicatore di insufficienza renale), finché non è stata sospesa la respirazione artificiale che teneva in vita la donna, 54 ore dopo l’intervento.

I maiali sono considerati i donatori ideali perché la loro anatomia è simile a quella umana e il loro ciclo di allevamento più breve rispetto ai primati. In questo caso l’organo suino, che è stato trapiantato a puro scopo di ricerca, non aveva subito manipolazioni genetiche particolarmente complesse, soltanto l’inattivazione di un unico gene. Nel catalogo degli xenotrapiantologi esistono già prototipi di maiali donatori decisamente più sofisticati, con decine di siti editati lungo il genoma. Montgomery però ha usato un rene proveniente dall’unico tipo di maiale geneticamente modificato che abbia già superato il primo step del percorso regolatorio: il cosiddetto “GalSafe pig” messo a punto dalla società Revivicor, di proprietà della United Therapeutics.

L’autorizzazione della Food and Drug Administration risale al dicembre del 2020 e riguarda anche l’uso alimentare, a beneficio dei consumatori con un particolare tipo di allergia (α-Gal syndrome). La speranza maggiore, ovviamente, è di poter ricavare da questi animali prodotti utili a scopo medico – tra cui valvole e tessuti da trapianto – che richiederanno anche altre approvazioni ad hoc. Quanto agli organi veri e propri, restano ancora da capire molte cose, a cominciare dalla loro longevità una volta trapiantati. Anche se appare scontato che almeno inizialmente serviranno come soluzione temporanea, utile a mantenere in vita i pazienti abbastanza a lungo da poter aspettare il loro turno per ricevere un organo umano.

Su quali caratteristiche genetiche debba avere lo xeno-organo ideale, il dibattito è aperto. Ben prima dell’invenzione di CRISPR, era già chiaro che il primo gene da eliminare sarebbe stato quello che produce l’α-Gal, una molecola di zucchero che si trova naturalmente sulla superficie delle cellule suine e scatena una forte reazione da parte del sistema immunitario umano. I primi risultati di questo tipo sono stati ottenuti con ingegneria genetica e clonazione all’inizio degli anni 2000.

Ma l’editing genetico consente di andare ben oltre, come ha dimostrato il gruppo diretto dal genetista di Harvard George Church, che nel 2015 ha completamente ripulito il genoma di maiale dalle sequenze virali PERV, effettuando la bellezza di 62 edit in una volta sola. Un tour de force tecnico impressionate, che però potrebbe non essere strettamente necessario, perché il rischio che questi retrovirus endogeni passino all’uomo appare trascurabile. Migliorare ulteriormente l’immunocompatibilità uomo-maiale invece è un obiettivo primario.

L’opinione comune è che, per prevenire il rigetto, sia consigliabile usare, come minimo, dei maiali TKO, ovvero con un triplo knock-out, che inattivi altri due geni oltre all’α-Gal, rimuovendo altri due carboidrati problematici (CMAH e B4GALNT2). Ma è considerata una buona idea anche aggiungere qualche gene umano all’organo di maiale, ad esempio intervenendo su sistema immunitario (in particolare sull’attivazione del complemento) e coagulazione.

Le company co-fondate da Church e dai suoi collaboratori (Qihan Biotech and eGenesis) hanno già sviluppato dei maiali TKO plus, con nove geni umani. Mentre la Revivicor ha eseguito un quadruplo knock-out (intervenendo anche sul recettore dell’ormone della crescita per controllare la dimensione degli organi), con l’aggiunta di sei geni umani. Alcuni specialisti del settore, però, pensano che il meglio possa essere nemico del bene, perché la ricerca della perfezione genetica potrebbe allungare troppo la strada. Per arrivare più velocemente al traguardo, ci si potrebbe accontentare di pochi fondamentali correzioni genetiche e poi cercare di trovare i match più adatti tra i singoli pazienti umani e i rispettivi donatori animali.

Non è dato sapere che tipo di dati preclinici saranno giudicati necessari e sufficienti dalle agenzie regolatorie per il via libera ai primi xenotrapianti su pazienti in attesa di organi, ma nel frattempo gli xenotrapiantologi stanno accumulando dati dai trapianti maiale-scimmia. Un rene suino geneticamente modificato trapiantato all’Emory University di Atlanta in un macaco, ad esempio, ha resistito oltre 400 giorni prima del rigetto. Può sembrare poco, ma all’alba dei trapianti convenzionali, negli anni ’50, il tempo di sopravvivenza degli organi si contava in giorni o in settimane.

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