I topi CopyCat sfidano Mendel

white miceAll’apparenza sono dei semplici animali di laboratorio, ma al buio il loro mantello si illumina. In quel bagliore rossastro c’è la prova che tanti attendevano: con l’aiuto di CRISPR, anche i topi possono derogare alle leggi di Mendel. Lo stratagemma dei drive genetici si era già dimostrato efficace negli insetti, ma non era scontato che funzionasse con i mammiferi. Tra le due classi di animali c’è una divergenza evolutiva profonda e le differenze nei meccanismi dell’ereditarietà sono notevoli.

I dati dell’Università della California a San Diego, già annunciati sulla piattaforma di pre-pubblicazione bioRxiv, oggi ricevono la benedizione di Nature. La ricetta messa a punto da Kimberly Cooper e colleghi ha ancora bisogno di molteplici aggiustamenti, ma il debutto della tecnologia è ormai ufficiale.

Supponiamo di voler favorire la trasmissione di una certa mutazione, responsabile di una caratteristica desiderata, da una generazione all’altra. Le leggi della genetica classica prevedono che soltanto la metà dei figli potrà ereditarla. Per aumentare le chance è necessario truccare i dadi delle probabilità, sfruttando l’effetto traino di elementi genici capaci di auto-propagarsi. Ma come funzionano questi drive genetici?

I ricercatori hanno preso di mira un gene responsabile della pigmentazione del pelo (tirosinasi), perché i suoi effetti sono facili da riconoscere. Lo hanno disattivato causando un’interruzione al suo interno, e in questo modo hanno ottenuto dei topi albini. Il pacchetto usato come interruzione è detto CopyCat ed è costituito a sua volta da due elementi: un identikit dello stesso gene bersaglio (RNA guida) e un gene per la fluorescenza.

In un mondo pienamente mendeliano, se un topo così attrezzato si accoppia con un esemplare normale, si ottiene una prole scura. Infatti possedere un solo gene per l’albinismo non basta, per avere il colore bianco ne servono due. Ma la progenie può diventare candida e fluorescente se il progenitore nero viene equipaggiato con l’ingrediente base della tecnica CRISPR (Cas9).

In pratica un genitore mette l’identikit del bersaglio, mentre l’altro genitore fornisce l’enzima che lo deve colpire. Una volta trovato il gene desiderato, le forbici molecolari di CRISPR lo tagliano, permettendo l’inserzione del pacchetto CopyCat. È così che si innesca l’auto-propagazione, generazione dopo generazione. Possiamo chiamarla genetica attiva, o reazione molecolare a catena. Il risultato comunque è che innesca un’ereditarietà super-mendeliana, producendo cuccioli albini e fluo, pronti a mettere al mondo figli simili a loro.

Per ora lo stratagemma funziona soltanto se la Cas9 viene inserita nelle femmine, e a patto che il sistema CRISPR venga attivato al momento giusto. In teoria l’approccio dovrebbe raggiungere un’ereditarietà del 100%, trasmettendo la caratteristica desiderata a tutti i nuovi nati, ma questo esperimento supera di poco il tetto del 70%. Come scrivono gli autori del paper, probabilmente, sia l’ottimismo che le preoccupazioni per le possibili applicazioni sono premature. Ma non è mai troppo presto per iniziare a pensare al futuro.

“È probabile che la tecnologia dei drive genetici continuerà a migliorare, e sembra certo che il dibattito su come procedere si intensificherà ulteriormente”, ci ha detto Bruce Conklin, che è stato chiamato da Nature a commentare le prospettive del filone di ricerca nascente. Quanto agli scenari futuribili, eccone alcuni. “Se si troverà il modo di rendere i drive efficienti nei mammiferi, potrebbero essere usati per contenere specie invasive o agenti patogeni”, sostiene Conklin.

L’impiego più discusso è quello delle estinzioni programmate: la genetica potrebbe essere usata al posto di trappole e veleni, ad esempio per eradicare i ratti che hanno invaso delicati ecosistemi insulari e minacciano la sopravvivenza delle specie native. Ma è possibile ipotizzare anche applicazioni meno controverse. Ad esempio si può immaginare di bloccare la trasmissione della peste, rendendo resistenti i roditori che ne costituiscono il serbatoio naturale.

L’utilizzo più realistico nel breve termine, però, è un altro. I drive genetici potrebbero accelerare lo sviluppo di modelli animali, utili per studiare le malattie complesse che colpiscono l’uomo. Basti pensare che, per combinare in un unico animale tre geni con entrambe le copie mutate, attraverso gli incroci, a partire da genitori con una sola copia mutata, servirebbero circa 150 tentativi. La speranza è che, con questi trucchi biotech, si possano ridurre i tempi, i costi e il numero di esemplari necessari per la ricerca biomedica.

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